日前，由西湖大學校長、清華大學生命學院結構生物學高精尖創(chuàng)新中心施一公教授領導的研究團隊分別在《自然》《科學》雜志發(fā)表兩篇文章，揭示了人體γ—分泌酶分別結合底物Notch以及和淀粉樣前體蛋白(APP)的高分辨率冷凍電鏡結構，闡述了結合兩種不同底物后γ—分泌酶發(fā)生的構象變化，并對這些變化的功能進行了生化研究，為理解γ—分泌酶特異性識別并切割底物的分子機制提供了認知基礎，從而為研究與癌癥以及阿爾茨海默癥相關的特異性藥物設計提供了重要的結構信息。
據(jù)這兩篇長文的共同第一作者、博士后楊光輝和周瑞介紹，如果把底物Notch或者APP比喻成一根繩子，γ—分泌酶的作用就是要把這根繩子剪成一段一段。如果切割產(chǎn)生異常，或者剪出來的小段纏繞在一起就有可能導致疾病。在γ—分泌酶的組分中，PS1就是那把剪刀。
毫無疑問，研發(fā)可以特異地抑制APP的加工而不影響Notch加工的藥物，對于靶向治療阿爾茨海默癥且不導致副作用具有重大價值。目前，研究組正在研究γ—分泌酶與特異抑制劑的相互作用，期望能為相關藥物研發(fā)提供更多基礎信息。
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