第一節(jié) 國內(nèi)甲氧胺鹽酸鹽產(chǎn)品 技術(shù)工藝 研發(fā)動態(tài)

國內(nèi)生產(chǎn)甲氧胺鹽酸鹽和乙氧胺鹽酸鹽工藝落后，多采用亞硝酸鈉法，不但質(zhì)量差，“三廢”大，而且工藝操作安全性差，用該法生產(chǎn)甲氧胺鹽酸鹽的廠家都發(fā)生過爆炸。山東師范大學(xué)采用新工藝生產(chǎn)甲氧胺鹽酸鹽和乙氧胺鹽酸鹽，生產(chǎn)更安全，收率及產(chǎn)品質(zhì)量均有明顯的提高，產(chǎn)品出口到英國、意大利、日本等國家，得到了國際認(rèn)可，同時(shí)大大降低了生產(chǎn)成本，提高了該產(chǎn)品的國際競爭力。

第二節(jié) 國外甲氧胺鹽酸鹽產(chǎn)品 技術(shù)工藝 研發(fā)動態(tài)

甲氧胺鹽酸鹽是近年來問世的一種醫(yī)藥、農(nóng)藥中間體的新品種，由富士純藥株式會社首家在日本開發(fā)成功并投入大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。

國外甲氧胺鹽酸鹽主要生產(chǎn)商多集中在印度，生產(chǎn)工藝大多較為落后工藝，操作安全性差，“三廢”較大。

第三節(jié) 近年國內(nèi)外甲氧胺鹽酸鹽 技術(shù)工藝 研發(fā)成果回顧

甲氧胺鹽酸鹽作為一種重要醫(yī)藥和農(nóng)藥中間體，在醫(yī)藥方面主要應(yīng)用于第二代頭孢類產(chǎn)品頭孢呋辛的合成，農(nóng)藥方面則主要用于合成高效低毒的苯氧菌酯。

1、頭孢呋辛

英國葛蘭素公司研制開發(fā)的頭孢類抗生素——頭孢呋辛，以良好的臨床應(yīng)用效果贏得了市場的普遍認(rèn)可。隨著頭孢呋辛的專利保護(hù)到期(專利保護(hù)期至1996年)，國內(nèi)外大型制藥企業(yè)已開始陸續(xù)投產(chǎn)該產(chǎn)品，以占領(lǐng)該藥的龐大消費(fèi)市場。國外的主要廠家有奧地利的BIOCHEMIE、印度的ORCHID、英國的葛蘭素史克、韓國的CJ等公司。

2、苯氧菌酯

苯氧菌酯為白色粉末結(jié)晶體，是β-甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑中的優(yōu)良品種，1992年由德國BASF公司開發(fā)，并于1996年成為最早進(jìn)入市場的Strobilurin類殺菌劑的兩個(gè)品種之一。由于此類殺菌劑的作用機(jī)理獨(dú)特，有著廣譜高效的活性，且具有高度的選擇性，對環(huán)境友好，是繼三唑類殺菌劑之后的又一類重要的殺菌劑，其單劑或復(fù)配劑已在41個(gè)國家的38種作物上登記。

劉衛(wèi)東網(wǎng)等從中國國情出發(fā)，采用苯酞、鄰甲酚和甲氧胺鹽酸鹽為原料合成了苯氧菌酯，其化學(xué)反應(yīng)式如下：

苯氧菌酯是一種高效、廣譜、新型殺菌劑，主要用于小麥、玉米、豆類、水稻、馬鈴薯、果樹、瓜果等作物，對子襄菌、擔(dān)子菌綱、半知菌類和卵菌亞綱等幾乎所有致病真菌引起的大多數(shù)病害如梨黑星病、白粉病、小麥銹病、稻瘟病、甜菜葉斑病、葡萄霜霉病、馬鈴薯疫病等都有良好的防效，具有保護(hù)、治療和鏟除活性。該產(chǎn)品毒性和殘留低，作用機(jī)理獨(dú)特，與目前市場上大多數(shù)品種無交互抗性，且比常規(guī)殺菌劑持效期長。具有高度的選擇性，對作物、人畜及有益生物安全，對環(huán)境基本無污染，因此可取代同類老品種，并極有希望成為一個(gè)大噸位品種，市場前景非常好。

第四節(jié) 未來甲氧胺鹽酸鹽國內(nèi)外 技術(shù)工藝 研發(fā)趨勢 分析

目前，國內(nèi)甲氧胺鹽酸鹽生產(chǎn)企業(yè)基本上是采用硫酸羥胺為主要原料的生產(chǎn)工藝，企業(yè)的生產(chǎn)能力較小，產(chǎn)品的生產(chǎn)成本較高，產(chǎn)品銷售以外貿(mào)為主，且主原料硫酸羥胺國內(nèi)沒有工業(yè)化生產(chǎn)裝置，基本上依賴進(jìn)口，使得生產(chǎn)企業(yè)的競爭能力受制于國際原料市場的影響。

甲氧胺鹽酸鹽、呋喃胺鹽外謀出路。甲氨胺鹽酸鹽、呋喃胺鹽是生產(chǎn)第三代頭孢類抗生素頭孢呋辛的重要原料，而頭孢呋辛因療效顯著、副作用小，在近年的全球醫(yī)藥銷售排行榜中列頭孢類抗生素的前列。由于該產(chǎn)品的合成技術(shù)比較復(fù)雜，因此國內(nèi)目前使用的主要以進(jìn)口產(chǎn)品為主。國內(nèi)廣東立國制藥等企業(yè)已經(jīng)開始生產(chǎn)該產(chǎn)品，但是產(chǎn)量還是比較小。因此，目前國內(nèi)生產(chǎn)的甲氧胺鹽酸鹽、呋喃胺鹽主要是以出口為主，每月出口量約有30～50噸。由于這兩種中間體的生產(chǎn)有一定的難度，因此國內(nèi)現(xiàn)在能夠大批量生產(chǎn)的廠家只有石家莊柏旗、浙江黃巖四方、浙江永寧等少數(shù)幾家藥廠。

隨著國內(nèi)制藥企業(yè)對頭孢呋辛生產(chǎn)技術(shù)的逐漸掌握，國內(nèi)市場對這兩種中間體的需求也將有一定的增加。

第五節(jié) 甲氧胺鹽酸鹽產(chǎn)品同類替代 技術(shù)工藝 發(fā)展

甲氧胺鹽酸鹽合成方法較多，按原料分有亞硫酸氫鈉法、氨法及羥胺法等。

1、亞硫酸氫鈉法

季永新以亞硝酸鈉為原料，與亞硫酸氫鈉和二氧化硫反應(yīng)制得羥胺亞硫酸鈉，經(jīng)硫酸二甲酯甲基化后，再水解、中和及蒸餾制得甲氧胺，所制得的甲氧胺經(jīng)鹽酸酸化、濃縮及真空干燥得甲氧胺鹽酸鹽。

2、氨法

高棟華等利用亞硝酸鈉、氨水和二氧化硫?yàn)樵辖?jīng)拉?？?Raschig)反應(yīng)先合成一定濃度的羥胺二磺酸鹽，再在一定的溫度和PH條件下，與硫酸二甲酯進(jìn)行甲基化反應(yīng)，然后水解得甲氧胺，將所制得的甲氧胺經(jīng)鹽酸酸化、濃縮及干燥后即得甲氧胺鹽酸鹽。

3、羥胺法

高棟華等利用鹽酸羥胺為原料制成了甲氧胺鹽酸鹽，據(jù) 分析 ，采用這種合成方法，原料成本可下降35%~40%，且產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定。

其合成方法是將鹽酸羥胺溶于混合有機(jī)溶劑內(nèi)，嚴(yán)格控制反應(yīng)溫度和通氣速率，反應(yīng)結(jié)束后，蒸去有機(jī)溶劑得羥胺氧磺酸。將所制得的羥胺氧磺酸在乙腈或二甲基甲酰胺(DMF)溶劑中，在相轉(zhuǎn)移催化劑存在下，與過量的甲醇鈉反應(yīng)，然后調(diào)整PH≥10，蒸餾即得甲氧胺溶液，然后與鹽酸反應(yīng)，濃縮干燥即得甲氧胺鹽酸鹽。

另外，還可以以硫酸羥胺為原料，經(jīng)中和、甲基化、水解、成鹽及重結(jié)晶等工序而制得。

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