第一節(jié) 胰島素 行業(yè) 概述

一、胰島素的定義

胰島素（Insulin）是由胰島β細(xì)胞受內(nèi)源性或外源性物質(zhì)如葡萄糖、乳糖、核糖、精氨酸、胰高血糖素等的刺激而分泌的一種蛋白質(zhì)激素。胰島素由A、B鏈組成，共含51個氨基酸殘基，能增強(qiáng)細(xì)胞對葡萄糖的攝取利用，對蛋白質(zhì)及脂質(zhì)代謝有促進(jìn)合成的作用。

二、胰島素的特性

胰島素是機(jī)體內(nèi)唯一降低血糖的激素，也是唯一同時促進(jìn)糖原、脂肪、蛋白質(zhì)合成的激素。作用機(jī)理屬于受體酪氨酸激酶機(jī)制。

第二節(jié) 胰島素的主要特點(diǎn)及分類

一、胰島素的特點(diǎn)

化學(xué)本質(zhì)：蛋白質(zhì)

分子式：C257 H383 N65 O77 S6

分子量：5807.69

性狀：白色或類白色的結(jié)晶粉末

熔點(diǎn)：233℃（分解）

比旋度：-64°±8°(C=2,0.003mol/L NaOH)

溶解性：在水、乙醇、氯仿或乙醚中幾乎不溶；在礦酸（無機(jī)酸）或氫氧化堿溶液中易溶。

酸堿性：兩性，等電點(diǎn)pI5.35-5.45。

二、胰島素的分類

1、按來源不同分類

1）動物胰島素：從豬和牛的胰腺中提取，兩者藥效相同，但與人胰島素相比，豬胰島素中有1個氨基酸不同，牛胰島素中有3個氨基酸不同，因而易產(chǎn)生抗體。

2）半合成人胰島素：將豬胰島素第30位丙氨酸，置換成與人胰島素相同的蘇氨酸，即為半合成人胰島素。

3）生物合成人胰島素（現(xiàn)階段臨床最常使用的胰島素）：利用生物工程技術(shù)，獲得的高純度的生物合成人胰島素，其氨基酸排列順序及生物活性與人體本身的胰島素完全相同。

2、按藥效時間長短分類

1）超短效：注射后15分鐘起作用，高峰濃度1~2小時。

2）短效(速效)：注射后30分鐘起作用，高峰濃度2~4小時，持續(xù)5~8小時。

3）中效(低魚精蛋白鋅胰島素)：注射后2~4小時起效，高峰濃度6~12小時，持續(xù)24~28小時。

4）長效(魚精蛋白鋅胰島素)：注射后4~6小時起效，高峰濃度4~20小時，持續(xù)24~36小時。

5）預(yù)混：即將短效與中效預(yù)先混合，可一次注射，且起效快(30分鐘)，持續(xù)時間長達(dá)16~20小時。

市場常見的有30%短效和70%中效預(yù)混，和短、中效各占50%的預(yù)混兩種。

第三節(jié) 胰島素發(fā)明與 研究 進(jìn)展

一、胰島素發(fā)明

胰島素于1921年由加拿大人F.G.班廷和C.H.貝斯特首先發(fā)現(xiàn)。1922年開始用于臨床，使過去不治的糖尿病患者得到挽救。至今用于臨床的胰島素幾乎都是從豬、牛胰臟中提取的。不同動物的胰島素組成均有所差異，豬的與人的胰島素結(jié)構(gòu)最為相似，只有B鏈羧基端的一個氨基酸不同。80年代初已成功地運(yùn)用遺傳工程技術(shù)由微生物大量生產(chǎn)人的胰島素，并已用于臨床。

胰島素問世以來，其劑型、濃度、來源、純度及給藥途徑不斷推陳出新，為糖尿病患者帶來了更多選擇與獲益。1936年，首個長效胰島素——精蛋白鋅胰島素（PZI）問世。1946年，中效低精蛋白胰島素（NPH）問世。1965年，中國學(xué)者首次人工合成了具有全部生物活性的結(jié)晶牛胰島素。1996年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)首個重組人胰島素類似物上市。2004年，首個長效重組人胰島素類似物——甘精胰島素獲準(zhǔn)上市，這些大事件無疑體現(xiàn)了人類對胰島素孜孜不倦的探索腳步。

二、胰島素 研究 進(jìn)展

胰島素從技術(shù)水平上來看，大致經(jīng)歷了三代：動物胰島素（低端，一代胰島素），重組人胰島素（終端、二代胰島素）和胰島素類似物（高端、三代）。

第四節(jié) 國際胰島素 行業(yè) 發(fā)展軌跡綜述

一、國際胰島素 行業(yè) 發(fā)展歷程

本世紀(jì)初由于科學(xué)技術(shù)水平的突飛猛進(jìn)，使得加拿大多倫多大學(xué)的 研究 小組最終于 1922年完成了對胰島素的發(fā)現(xiàn)、分離及臨床應(yīng)用。此后，為了滿足臨床應(yīng)用的需要，丹麥的諾和諾德公司于1923年率先開始了胰島素的商業(yè)化生產(chǎn)。并且美國的禮來公司也開始了動物胰島素的生產(chǎn)。但是，當(dāng)時生產(chǎn)的胰島素均為短效胰島素，由于這些胰島素持續(xù)時間太短，需要患者一天內(nèi)接受多次胰島素注射才能保持穩(wěn)定的血糖控制。因此，臨床上對作用持續(xù)時間較長的胰島素的需要，引發(fā)了胰島素生產(chǎn)史上的又一次革命性的突破。1936年丹麥諾和諾德公司的Hagedorn首先發(fā)現(xiàn)，胰島素與魚精蛋白進(jìn)行結(jié)合后，胰島素的作用持續(xù)時間可以被有效地延長，這一發(fā)現(xiàn)使得中效胰島素最終問世，并且為了紀(jì)念它的發(fā)明者Hagedorn醫(yī)生，人們將這種胰島素稱為NPH(中性魚精蛋白Hagedorn)胰島素。

在胰島素工業(yè)生產(chǎn)的早期，所有胰島素制劑均呈酸性。這是因?yàn)橹挥性谒嵝原h(huán)境中外源性蛋白質(zhì)才可以被溶解，并且可以保護(hù)胰島素不會被胰腺酶污染，而發(fā)生降解，這一情況直到1961年才由丹麥的諾和諾德公司解決，中性胰島素制劑終于得以問世。并且為了提高胰島素制劑的純度，丹麥的諾和諾德公司于1973年生產(chǎn)出了純度非常高的"單組份"胰島素，在這種胰島素制劑中，主要污染物--胰島素原的濃度被降低至1ppm以下。

由于動物胰島素是一種異體蛋白，有可能使人體形成抗胰島素的抗體，為疾病的治療帶來不必要的麻煩，但是，人胰島素的工業(yè)化生產(chǎn)徹底解決了這一問題。于80年代，丹麥的諾和諾德公司率先開始了通過基因工程，或者稱為重組DNA 的方法開始了人胰島素的工業(yè)化生產(chǎn)。幾乎與此同時，美國的禮來公司也開始了人胰島素的生產(chǎn)。在生產(chǎn)技術(shù)上，兩家公司略有不同。丹麥諾和諾德公司是將人胰島素基因植入到酵母菌中，酵母菌生長繁殖時就會產(chǎn)生人胰島素，并且酵母菌可以將所產(chǎn)生的人胰島素可以直接分泌到菌體外，故無需研碎菌體就可以得到人胰島素。而美國禮來公司是將人胰島素基因植入到大腸桿菌中，再由大腸桿菌生產(chǎn)胰島素，但是由于大腸桿菌無法將胰島素分泌到菌體外，故需將菌體研碎后，才能得到人胰島素。

二、國際胰島素 行業(yè) 發(fā)展面臨的問題

以前打胰島素要用注射器打，針頭比較大，扎起來很疼，而且針管消毒也比較麻煩，所以那時候打胰島素比較復(fù)雜，那時糖尿病人如果打胰島素，出門也很困難，要帶著很多東西，因?yàn)獒樄芤?，同時胰島素的劑量把握也不是很準(zhǔn)確，注射裝置方面存在很大的問題?，F(xiàn)在的注射裝置跟以前已經(jīng)不可同日而語，可以說非常先進(jìn)，有胰島素注射筆，把胰島素裝在一支筆中，對劑量可以精細(xì)調(diào)節(jié)，注射針頭也特別細(xì)，而且針頭也都經(jīng)過特殊的處理了，打起來造成傷害也很小，疼痛感非常小，現(xiàn)在的糖尿病人拿著一只筆就可以走遍天下了。

胰島素如果使用不當(dāng)會導(dǎo)致低血糖發(fā)生。胰島素使用的兩大障礙，一個是低血糖的問題，另外一個就是體重增加的問題，因?yàn)橐葝u素是體內(nèi)唯一一個促合成激素，用了以后或多或少會有體重的增加，尤其是量使用大的情況下，這個問題確實(shí)存在。低血糖嚴(yán)重以后，機(jī)體很多重要的器官，像大腦、生殖器官等一些很重要的組織器官是單純靠葡萄糖供氧，所以低血糖對這些組織的損傷就很大，會導(dǎo)致認(rèn)知功能的下降，神經(jīng)調(diào)節(jié)的紊亂，甚至導(dǎo)致昏迷或者喪失生命。

三、國際胰島素 行業(yè) 技術(shù)發(fā)展現(xiàn)狀及趨勢

現(xiàn)階段，如何利用新技術(shù)保護(hù)口服胰島素在胃腸道中不被破壞，并且又能恰到其時地釋放藥物成為醫(yī)藥界關(guān)注的焦點(diǎn)。目前，相關(guān)的 研究 涉及包腸溶衣制劑、酶抑制劑或保護(hù)劑、吸收促進(jìn)劑、微球與毫微囊、脂質(zhì)體、微乳等。這些新型制劑的開發(fā)如果能解決口服胰島素制劑在胃腸道的失活性和不穩(wěn)定性問題，將會成為非注射型胰島素 研究 的重大突破，并會產(chǎn)生巨大的商業(yè)價值。除了口服制劑外，經(jīng)皮、頰黏膜、鼻腔等給藥途徑也是非注射型胰島素研發(fā)的重點(diǎn)，但由于生物利用度、制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及穩(wěn)定性等問題尚未完全解決，如今，這些相關(guān)的 研究 仍在進(jìn)行中。

國外在研的成熟胰島素藥物

胰島素治療雖然延長了糖尿病病人的生命，但它無法防止可導(dǎo)致死亡的糖尿病并發(fā)癥，如視網(wǎng)膜病，神經(jīng)病，腎病和血管病等。采用全器官移植的方法來治療糖尿病又存在器官來源和免疫排斥的問題。因此，移植作為人工內(nèi)分泌胰臟的包囊胰島有廣闊的應(yīng)用前景，它比全器官移植有許多優(yōu)越性，在移植的胰島和宿主的免疫系統(tǒng)之間因有半透膜作為物理屏障，能為糖尿病人提供不受免疫排斥的正常胰島，而胰島就不僅分泌胰島素，也可按生理需要分泌高血糖素、生長抑素，胰多肽等激素，還可能分泌其他胰島蛋白，這種治療法可能完全防止和糖尿病有關(guān)的并發(fā)癥，并使糖尿病痊愈，目前的發(fā)展方向是制備和應(yīng)用更優(yōu)良的生物相容的半透性囊膜。

第五節(jié) 國際胰島素 市場發(fā)展 現(xiàn)狀

一、世界胰島素市場分布情況

1998年WHO資料表明，全世界已有糖尿病病人1.48億，預(yù)計到2025年將達(dá)到3個億。發(fā)達(dá)國家如歐洲的奧地利、德國、意大利、法國、比利時等國家的糖尿病的患病率與死亡率都逐年增加。日本同期糖尿病的患病率增加5倍，死亡率增加2～3倍。經(jīng)濟(jì)實(shí)力較強(qiáng)的發(fā)展中國家，如新加坡、馬來西亞等的糖尿病患病率呈現(xiàn)高速增長趨勢。WHO資料表明，1995年發(fā)展中國家糖尿病患病人數(shù)占全世界的60%，到2025年預(yù)計將占80%。如新加坡，1975年華人糖尿病患病率為1.6%，1985年已增加到4%，1992年則達(dá)8%。其患病率增長如此之快，與發(fā)展中國家經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，食物結(jié)構(gòu)的明顯改變(高熱量、高脂肪、精細(xì)食品增多)，以及生活習(xí)慣的變化(體力勞動和運(yùn)動鍛煉減少)密切相關(guān)。

  由于受地理環(huán)境、社會經(jīng)濟(jì)、種族特征等因素的影響，不同地區(qū)的糖尿病患病率存在很大差異。如按WHO的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較，30～60歲人群的糖尿病標(biāo)化患病率意大利為7.7%；美國白人為5.5%～7.2%，黑人為8.5%～14%；印度為3.7%；中國大慶為1.6%。同一國家的不同地區(qū)，糖尿病的患病率和死亡率也不同，經(jīng)濟(jì)發(fā)展速度越快的地區(qū)，糖尿病的患病率和死亡率越高。文化背景不同，生活方式不同，遺傳基礎(chǔ)不同所致不同人群的糖尿病患病率的差異也很大。如美國成人糖尿病患病率不論男女都是黑人高于白人；在新加坡，印度人的糖尿病患病率最高，馬來人次之，華人最低。近年來，國外有學(xué)者 研究 表明越是在工業(yè)化程度低、保留傳統(tǒng)生活習(xí)慣程度高的民族中糖尿病和糖耐量受損的患病率小于3%，而在工業(yè)化和現(xiàn)代化國家人群中則患病率明顯增高，有的高達(dá)20%。

二、2009年世界胰島素銷售市場 分析

2010、2030年世界糖尿病發(fā)病趨勢

糖尿病發(fā)病的性別和年齡分布圖



近年全球胰島素市場狀況

三、2009年全球新型胰島素研發(fā)情況

國際市場上已有形形色色的胰島素注射筆產(chǎn)品。而美國PIC公司新推出的一種胰島素筆，其筆身上不僅有精確刻度，而且附有一片塑料放大鏡，可供那些視力欠佳的糖尿病患者在使用時看清楚刻度，避免使用胰島素劑量過大引起低血糖癥狀（這會有生命危險）。這種胰島素筆受到眾多老年糖尿病患者的青睞。

一個國際 研究 小組日前發(fā)現(xiàn)，一旦胰腺中生成胰島素的胰島β細(xì)胞全被破壞，那么胰腺中就會有其他細(xì)胞出來“救急”，“變身”為胰島β細(xì)胞。這一發(fā)現(xiàn)表明，胰島β細(xì)胞可以“再生”，這也許有助于醫(yī)學(xué)專家重新設(shè)計對糖尿病的療法。一般而言，胰腺中的胰島α細(xì)胞負(fù)責(zé)制造胰高血糖素，胰島β細(xì)胞負(fù)責(zé)制造胰島素。但日本奈良尖端科學(xué)技術(shù)大學(xué)院大學(xué)和瑞士日內(nèi)瓦大學(xué) 研究 人員通過小鼠實(shí)驗(yàn)表明，這種分工并不是不可改變的。

第六節(jié) 世界部分國家胰島素市場 發(fā)展 分析

一、2008-2009年美國胰島素市場 分析

根據(jù)美疾控中心的數(shù)據(jù)，在1995年至1997年間，美國平均每年每千人中新增糖尿病患者4．8人。在2005年至2007年間，這一數(shù)字升至9．1人。

數(shù)據(jù)還顯示，2007年美國新增160萬20歲以上的糖尿病患者，目前美國的糖尿病患者總?cè)藬?shù)達(dá)到2300萬人，而且仍在快速增長。

美疾控中心說，美國新增糖尿病患者中90％患的是Ⅱ型糖尿病，造成這種糖尿病的主要原因是活動少和身體過于肥胖。

北美和加勒比海地區(qū)糖尿病預(yù)測

二、2008-2009年法國胰島素產(chǎn)品 分析

2007年，法國20-79歲之間的成年人口大約為4545.5萬，其中糖尿病患者占8.4%。

三、2008-2009年英國胰島素市場 分析

英國糖尿病慈善基金會的統(tǒng)計表明，英國目前大約有700萬人患有前驅(qū)糖尿病，他們罹患Ⅱ型糖尿病的幾率是正常人的15倍之多。英國糖尿病慈善基金會負(fù)責(zé)人斯莫爾伍德稱，大約15％的英國人有患糖尿病的風(fēng)險。

據(jù)英國媒體報道，前驅(qū)糖尿病患者血液中的葡萄糖含量比正常水平要高，很容易發(fā)展成Ⅱ型糖尿病。前驅(qū)糖尿病還會對心臟和循環(huán)系統(tǒng)造成損害。

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